Hoffnung auf raffinierte Antibiotika – wissenschaft.de

Auch der Einfluss der „Bösen“ lässt sich ausnutzen: Forscher berichten, dass ein berüchtigter Krankheitserreger im Zuckerrohr zur Quelle einer neuen Klasse dringend benötigter Antibiotika werden könnte. Sie haben einen ausgeklügelten Mechanismus entschlüsselt, mit dem der „Kampfstoff“ eines Pflanzenpathogens für uns gefährliche Bakterien abtöten kann. Dies könnte nun den Weg für die Entwicklung von Antibiotika ebnen, gegen die „Krankenhauskeime“ es schwer haben, Resistenzen zu entwickeln, sagen die Forscher.

Man spricht von der „Antibiotika-Krise“: Die Wunderwaffen der Medizin verlieren zunehmend ihre Kraft – einige bakterielle Krankheitserreger haben Resistenzen gegen gängige Wirkstoffe entwickelt. Hat man sich mit einem solchen resistenten Bakterium angesteckt, besteht Lebensgefahr, denn die medizinischen Möglichkeiten nähern sich dann dem Stand von vor mehr als 100 Jahren. Mittlerweile fallen jährlich tausende Menschen hartnäckigen Krankheitserregern zum Opfer. Daher besteht ein dringender Bedarf an alternativen Wirkstoffen zu bisherigen Antibiotika.

Seit einiger Zeit konzentriert sich die Forschung auf einen Wirkstoff, der aus einer überraschenden Quelle stammt: Er wird von dem Pflanzenpathogen Xanthomonas albilineans gebildet, das die sogenannte Schlierenbildung von Zuckerrohrblättern verursacht, die im Anbau zu umfangreichen Schäden führt. Es wird vermutet, dass der Erreger das sogenannte Albicidin nutzt, um die Pflanzen zu schädigen und so deren Ausbreitung zu ermöglichen. Neben seiner Funktion bei der Entwicklung von Blattstreifen entdeckten Forscher bei der Untersuchung des Wirkstoffs auch eine starke antibakterielle Wirkung: Lösungen mit Albicidin töteten viele Keime ab, die beim Menschen Krankheiten verursachen können.

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Wie wirkt Albicidin?

Es hat sich bereits herausgestellt, dass die Wirkung auf der Störung eines Enzyms beruht, das nur in Pflanzen und Bakterien vorkommt. Menschen und Tieren könnte so eine Behandlung mit dieser Substanz erspart werden. Die Verwendung von Albicidin für die Antibiotikaentwicklung wurde jedoch bisher durch Unklarheiten darüber behindert, wie der Wirkstoff in das bakterielle Enzymsystem eingreift. Wie ein internationales Team unter Beteiligung von Forschern der TU Berlin jetzt berichtet, haben Fortschritte in der Kryo-Elektronenmikroskopie-Technologie entscheidende Erkenntnisse ermöglicht. Durch die Untersuchung tiefgefrorener Protein-DNA-Komplexe konnten die Wissenschaftler die ausgeklügelten Mechanismen, die der Wirkung von Albicidin zugrunde liegen, im Detail sichtbar machen.

Wie die Forscher erklären, richtet sich der Wirkstoff gegen ein Protein namens DNA-Gyrase, das sowohl in Pflanzen als auch in Bakterien vorkommt. Dieses Enzym bindet an DNA und verdreht sie – ein lebenswichtiger Prozess für eine ordnungsgemäße Zellfunktion. Um diese Aufgabe zu erfüllen, muss Gyrase kurz die DNA-Doppelhelix passieren. Das ist eine knifflige Sache, weil gebrochene DNA für die Zellen tödlich wäre. Andernfalls setzt Gyrase die beiden DNA-Stücke während seiner Arbeit schnell wieder zusammen. Genau in diesem Moment greift Albicidin ein, was sich nun an den eisigen Einblicken in den Mikrokosmos ablesen lässt.

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Raffiniertes Blockieren mit Potenzial

Es wurde festgestellt, dass Albicidin eine L-Form bildet, die es ihm ermöglicht, auf raffinierte Weise sowohl mit Gyrase als auch mit DNA zu interagieren. In diesem Zustand kann sich das Enzym nicht mehr bewegen, um die Enden der DNA zu verbinden, erklären die Wissenschaftler. Demnach ist die Wirkung von Albicidin vergleichbar mit einem sperrigen Element, das zwischen zwei Zahnräder geklemmt wird. „Es war ein großes Privileg zu sehen, wie das Molekül an sein Ziel bindet und wie es funktioniert“, sagt Co-Autor Dmitry Ghilarov von der Jagiellonen-Universität in Krakau und dem John Innes Center in Norwich.

Ein wichtiger Aspekt ist den Forschern zufolge, dass sich der Wirkmechanismus von Albicidin deutlich von herkömmlichen Antibiotika unterscheidet. Daher könnten das Molekül und seine Derivate wahrscheinlich gegen viele bestehende antibiotikaresistente Bakterien wirksam sein. „Außerdem macht es aufgrund der Art der Wechselwirkung Sinn, dass Albicidin es Bakterien erschwert, Resistenzen zu entwickeln“, sagt Ghilarov. „Jetzt, da wir die Struktur verstehen, können wir versuchen, diese Bindungstasche weiter auszunutzen und die Substanz weiter zu modifizieren, um ihre Wirksamkeit und pharmakologischen Eigenschaften zu verbessern“, erklärt Ghilarov.

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Auch hier können die Forscher bereits Erfolge vorweisen: Sie konnten ihre Entdeckungen für die chemische Synthese von Antibiotika-Varianten mit verbesserten Eigenschaften nutzen. In ersten Labortests haben sie sich in geringen Konzentrationen als wirksam gegen einige der gefährlichsten bakteriellen Krankheitserreger erwiesen. Das Team hofft, die Forschung bald in klinische Studien am Menschen überführen zu können. Dies könnte zur Entwicklung einer neuen Klasse von Antibiotika führen, die angesichts der globalen Bedrohung durch antimikrobielle Resistenzen dringend benötigt wird. „Wir glauben, dass dies einer der aufregendsten neuen Antibiotikakandidaten seit vielen Jahren ist“, schließt Ghilarov.

Quelle: John Innes Centre, TU Berlin, Artikel: Nature Catalysis, doi: 10.1038/s41929-022-00904-1

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